Makalenin Orijinali için tıklayınız
İsveç’te Depresyon ve Anksiyetesi Olan Kişilerde GLP-1 Reseptör Agonisti Kullanımı ile Ruhsal Hastalığın Kötüleşmesi Arasındaki İlişki: Ulusal Bir Kohort Çalışması
Yazarlar: Heidi Taipale, Mark Taylor, Markku Lähteenvuo, Ellenor Mittendorfer-Rutz, Antti Tanskanen, Jari Tiihonen
Özet
Arka Plan: Diyabetli bireylerde depresyon, anksiyete ve intihar gelişme riski yüksektir. GLP-1 reseptör agonistleri diyabet ve obezite tedavisi için ruhsatlandırılmıştır; ancak bu ilaçların anksiyete, depresyon ve kendine zarar vermeyi hafifletip hafifletmediği veya kötüleştirip kötüleştirmediğine dair veriler karışıktır. Halihazırda depresyon, anksiyete veya her ikisi birden teşhis edilmiş olan ve GLP-1 reseptör agonistleri dahil antidiyabetik ilaç reçete edilen kişilerde ruhsal hastalığın kötüleşme riskini inceledik.
Yöntemler: İsveç ulusal elektronik sağlık kayıtlarından tanımlanan çalışma kohortu, 2009 ile 2022 yılları arasında herhangi bir antidiyabetik ilaç kullanan depresyon veya anksiyete bozukluğu tanılı kişileri içermiştir. Karıştırıcı faktörleri azaltmak için tüm karşılaştırmalarda, aynı bireyde ilacın kullanıldığı dönemler ile kullanılmadığı dönemleri karşılaştıran birey-içi (within-individual) bir tasarım kullanılmıştır. Birincil sonlanım noktası; psikiyatrik hastaneye yatış, psikiyatrik nedenlerle 14 günden fazla hastalık izni, kendine zarar verme nedeniyle hastaneye yatış veya intihar yoluyla ölümün bileşimi olarak tanımlanan ruhsal hastalığın kötüleşmesidir. İkincil sonlanımlar; ayrı ayrı analiz edilen depresyon veya anksiyetenin kötüleşmesi, madde kullanım bozukluğunun kötüleşmesi ve kendine zarar vermedir. Düzeltilmiş tehlike oranları (aHR’ler) ve %95 GA’lar ile birey-içi tabakalı Cox modelleri kullanılmıştır. Çalışmanın tasarımı ve yazımı sürecine ilgili yaşanmış deneyime sahip bir kişi dahil edilmiştir.
Bulgular: Kohort, yaş ortalaması 50,6 (SS 12,3) olan 95.490 kişiyi içermiştir. Takip süresi boyunca 22.480 birey GLP-1 reseptör agonisti kullanmıştır. GLP-1 reseptör agonisti kullanılmayan dönemlerle karşılaştırıldığında semaglutid (aHR 0,58 [%95 GA 0,51–0,65]) ve liraglutid (0,82 [0,76–0,89]) ruhsal hastalığın kötüleşme riskinin daha düşük olmasıyla ilişkilendirilirken, eksenatid (1,01 [0,69–1,46]) ve dulaglutid (1,01 [0,85–1,20]) ilişkilendirilmemiştir. Semaglutid; depresyonun kötüleşmesi (0,56 [0,44–0,71]), anksiyetenin kötüleşmesi (0,62 [0,52–0,73]) ve madde kullanım bozukluğunun kötüleşmesi (0,53 [0,35–0,80]) riskinde azalma ile ilişkilendirilmiştir. Liraglutid yalnızca depresyonun kötüleşme riskinin daha düşük olmasıyla (0,74 [0,64–0,87]) ilişkilendirilmiştir. Bir grup olarak GLP-1 reseptör agonistleri, kendine zarar verme riskinde azalma (0,56 [0,34–0,92]) ile ilişkilendirilmiştir.
Yorum: Diyabet ve obezite ile birlikte görülen anksiyete ve depresyon için semaglutid ve daha az oranda liraglutid, yararlı ve çift etkili terapötik seçenekler olabilir. Bu bulguları değerlendiren randomize kontrollü çalışmalar yapılması gereklidir.
Finansman: Sigrid Jusélius Vakfı, Jane ve Aatos Erkko Vakfı ve Finlandiya Sosyal İşler ve Sağlık Bakanlığı.
Giriş
GLP-1 reseptör agonistleri (inkretin mimetikleri olarak da bilinir), birçok ülkede diyabet ve obezite tedavisi için ruhsatlandırılmıştır; glukagonu inhibe ederek ve insülin salınımını uyararak endojen GLP-1 hormonunu taklit ederler. GLP-1 reseptör agonistleri ayrıca tokluk hissini artırır veya açlık ve aşerme hissini azaltır. Amerika Birleşik Devletleri’nde 15 milyondan fazla kişiye (%6) resmi olarak GLP-1 reseptör agonisti reçete edildiği tahmin edilmektedir, ancak çevrimiçi ve denizaşırı tedariklerle bu sayı gerçekte daha yüksek olabilir.
Diyabetli kişilerin genel popülasyona göre depresyon ve anksiyete geliştirme olasılığı daha yüksektir ve intihar yoluyla ölüm riski artmıştır. Diyabet veya obezite gibi metabolik disregülasyon ile anksiyete ve depresyon arasında döngüsel bir ilişki olduğu görülmektedir. Ayrıca, depresyon ve anksiyete günümüzde sağlıkla ilgili hastalık izinlerinin önde gelen nedenleri arasındadır. Son araştırmalar, GLP-1 reseptör agonistlerinin kognisyon, madde kötüye kullanımı veya bağımlılığı ve duygu durum üzerinde nöropsikiyatrik faydaları olabileceğini öne sürmüştür.
Araştırma Bağlamı
Bu çalışmadan önceki kanıtlar: Diyabet veya obezitesi olan kişilerin depresyon ve anksiyeteden muzdarip olma olasılığı genel popülasyona göre daha yüksektir. GLP-1 reseptör agonistlerinin bu riski azaltıp azaltmadığı veya artırıp artırmadığı belirsizdir. PubMed ve Google Scholar üzerinden “GLP-1”, “GLP-1RA”, “depresyon”, “anksiyete” ve “intihar” terimleri kullanılarak yapılan sistematik taramada, son 12 ayda sekiz sistematik inceleme ve dört meta-analiz bulunmuştur. Farmakovijilans ve gözlemsel çalışmalarda GLP-1 reseptör agonistleri ile ilişkili advers psikiyatrik sonuçlar; depresyon, anksiyete ve intihar düşüncesi olarak belirtilmiş ve bu durum düzenleyici kurumların endişelerine yol açmıştır. Münferit çalışmalar karışık sonuçlar vermiştir; ancak plasebo verilerini içeren en son geniş kapsamlı meta-analitik incelemeler, GLP-1 reseptör agonistleri ile yapılan tüm çalışmalarda intihar veya depresyon şiddeti riskinde artış olmadığını kaydederek daha güven verici olmuştur.
Bu çalışmanın kattığı değer: Bu çalışma, GLP-1 reseptör agonistleri kullanan kişilerde ruhsal bozuklukların kötüleşme olasılığının daha düşük olduğunu gösteren ilk çalışmadır. Diğer güncel veriler büyük bir kohortta anksiyete, depresyon ve intihar riskinde artış bulmuş olsa da, bu çelişkili bulgular seçim yanlılığından (selection bias) kaynaklanıyor olabilir. Bu yanlılıktan kaçınmak için, her bireyin kendi kontrolü olarak hareket ettiği ve bireysel hasta özelliklerinden kaynaklanan karıştırıcı etkileri azalttığı kabul edilen birey-içi bir tasarım kullandık. GLP-1 reseptör agonistlerinin türüne göre hastaneye yatış, hastalık izni ve depresyon/anksiyete sonuçlarında farklılıklar gözlemlenmiştir; bu durum bunun bir sınıf etkisi (class effect) olmadığını ima etmektedir. Semaglutid incelenenler arasında en etkili olanıyken onu liraglutid takip etmiştir.
Mevcut tüm kanıtların çıkarımları: GLP-1 reseptör agonistleri depresyon ve anksiyetenin kötüleşmesini önleyebilir. Bu çift etki ilişkilerini test eden randomize kontrollü çalışmalar yapılması gereklidir.
Yöntemler
Çalışma Tasarımı ve Popülasyon: İsveç ulusal elektronik sağlık kayıtları kullanılarak veriler anonimleştirilmiş kimlik numaraları üzerinden birleştirilmiştir. İsveç’te sağlık sistemi merkezi olmayan ve devlet tarafından finanse edilen bir yapıdadır. Katılımcıları tanımlamak için Ulusal Hasta Kaydı ve hastalık izni verilerini içeren MiDAS kaydı kullanılmıştır. Kohort, 2009-2022 yılları arasında depresyon (ICD-10 F32-F33) veya anksiyete bozukluğu (F40-F43) tanısı olan ve insülin dışı antidiyabetik ilaç kullanan kişileri içermiştir. Şizofreni spektrum bozuklukları veya bipolar bozukluk tanısı olanlar, daha ağır klinik durumları temsil ettikleri için hariç tutulmuştur. Takip; ölüm, göç, şizofreni/bipolar bozukluk gelişimi veya 31 Aralık 2022 tarihinde sona ermiştir.
Maruziyetler: İlaç kullanım dönemlerini oluşturmak için PRE2DUP yöntemi kullanılmıştır. Analiz edilen maruziyetler; semaglutid, liraglutid, eksenatid ve dulaglutid kullanımıdır. Tüm GLP-1 reseptör agonistlerini içeren bir grup kategorisi de oluşturulmuştur. Karşılaştırma için GLP-1 reseptör agonistlerinin kullanılmadığı dönemler referans alınmıştır. Diyabet şiddetini kontrol etmek için, GLP-1 reseptör agonistleri; empagliflozin, dapagliflozin ve sitagliptin gibi diğer yaygın ikinci basamak antidiyabetiklerle de karşılaştırılmıştır.
Sonlanım Noktaları: Birincil sonlanım noktası (ruhsal hastalığın kötüleşmesi); psikiyatrik hastaneye yatışlar, 14 günden uzun psikiyatrik hastalık izinleri, kendine zarar verme nedeniyle hastaneye yatış ve intihar nedeniyle ölümün bileşimidir. İkincil sonlanımlar; kötüleşen anksiyete bozuklukları, kötüleşen depresyon ve kötüleşen madde kullanım bozukluğu olarak belirlenmiştir.
İstatistiksel Analiz: Her bireyin kendi kontrolü olarak işlev gördüğü birey-içi tasarım kullanılmıştır. Cox regresyon modelleri ile riskler hesaplanmıştır. Bu tasarım; cinsiyet, hastalığın başlangıçtaki şiddeti gibi zamanla değişmeyen özellikleri otomatik olarak dışarıda bırakır. Analizler; diğer antidiyabetik ilaçların, antipsikotiklerin, duygu durum düzenleyicilerin ve benzodiazepinlerin kullanımı gibi zamanla değişen değişkenlere göre düzeltilmiştir.
Bulgular
Toplam kohort 95.490 bireyden oluşmaktadır; yaş ortalaması 50,6’dır. Kohortun %59,7’si kadın, %40,3’ü erkektir. %81,5’inde anksiyete bozukluğu, %54,9’unda depresyon tanısı bulunmaktadır. Ortalama takip süresi 5,2 yıldır.
Ana Sonuçlar:
-
Semaglutid kullanımı (aHR 0,58 [%95 GA 0,51–0,65]) ve liraglutid kullanımı (0,82 [0,76–0,89]), kullanılmayan dönemlere kıyasla ruhsal hastalığın kötüleşme riskinde azalma ile ilişkilidir.
-
Eksenatid (1,01) veya dulaglutid (1,01) için bu ilişki gözlemlenmemiştir.
-
Semaglutid, diğer GLP-1 reseptör agonistleri ile doğrudan karşılaştırıldığında daha düşük riskle (aHR 0,67) ilişkilendirilmiştir.
-
Cinsiyet analizinde, liraglutid için azalmış risk sadece kadınlarda (0,78) görülürken erkeklerde (0,95) görülmemiştir.
İkincil ve Diğer Sonuçlar:
-
Semaglutid; hem kötüleşen depresyon (0,56) hem de kötüleşen anksiyete (0,62) ile ilişkili bulunmuştur.
-
Liraglutid yalnızca kötüleşen depresyon (0,74) ile ilişkilidir.
-
Semaglutid kullanımı madde kullanım bozukluğunun kötüleşme riskinde azalma (0,53) ile ilişkilendirilmiştir.
-
GLP-1 reseptör agonistleri grup düzeyinde kendine zarar verme riskinde azalma (0,56) ile ilişkilidir.
-
İntihar nedeniyle ölümler (toplam 171 ölüm) ana sonlanım noktasına yalnızca %0,2 katkıda bulunmuştur.
-
Empagliflozin ile karşılaştırıldığında, semaglutid daha düşük riskle (0,73) ilişkilendirilirken; dapagliflozin (1,24) ve sitagliptin (1,49) daha yüksek riskle ilişkilendirilmiştir.
Tartışma
Semaglutid ve daha az ölçüde liraglutidin, ruhsal hastalığın kötüleşme riskini anlamlı derecede azalttığı bulunmuştur. Diğer ikinci basamak antidiyabetiklerle karşılaştırıldığında da semaglutid ve liraglutid daha iyi sonuçlar vermiştir. Genel olarak GLP-1 kullanımı kendine zarar verme ve madde kullanım bozukluğu riskinde azalma ile ilişkilendirilmiştir.
Bu ilişkinin bir “sınıf etkisi” olmadığı görülmektedir çünkü eksenatid veya dulaglutidde benzer etkiler saptanmamıştır. Semaglutidin diğerlerinden üstün olması, daha fazla kilo kaybı ve daha iyi glisemik kontrol sağlamasıyla tutarlıdır. Ancak çalışmamız, kilo kaybının doğrudan ruh sağlığını iyileştirdiğine dair bir kanıt sunmamaktadır; bu ilişki muhtemelen karmaşıktır.
Mekanizmalar: GLP-1 reseptör agonistlerinin anksiyete ve depresyon semptomlarını mezolimbik ve frontokortikal serotonerjik ve dopaminerjik yollar aracılığıyla iyileştirebileceğine dair teorik bir temel vardır. GLP-1 hormonu, oksidatif stresi azaltarak nöroenflamasyonu düşürebilir. Hayvan çalışmalarında nöroprotektif ve nörotrofik özellikler gösterilmiştir; nöronal sağ kalım ve rejenerasyonu içeren gen ekspresyonuna yol açabilir.
Sınırlılıklar: Sonuçlar yalnızca İsveç gibi sağlık hizmetlerinin ücretsiz olduğu sistemlere genellenebilir. Gözlemsel bir çalışmada nedensellik atfedilemez. Ulusal kayıtlarda semptom şiddeti, kilo değişimi veya BMI gibi bireysel veriler mevcut değildir. Bazı ilaçlar için istatistiksel güç düşüktür. Karıştırıcı faktörler (residüel confounding) her zaman bir olasılıktır.
Sonuç: 14 yıllık ulusal gözlem verilerini kullanarak, semaglutid ve liraglutidin ruhsal hastalığın kötüleşme riskinde anlamlı azalma ile ilişkili olduğunu gösterdik. Bulgularımız, diyabet ve depresyon/anksiyetesi olan kişilerde GLP-1 reseptör agonistlerinin kullanımına dair randomize kontrollü bir çalışmanın değerli olacağını göstermektedir.
İdari Bilgiler
Katkıda Bulunanlar: Çalışma konsepti: ML, HT ve JT; Analitik tasarım: HT ve AT; Veri analizi: HT ve AT; Taslak yazımı: MT ve HT .
Çıkar Çatışmaları: HT, EM-R ve JT, kurumlarına Janssen tarafından sağlanan araştırma hibelerinde yer almışlardır. HT; Gedeon Richter, Lundbeck ve Otsuka gibi firmalardan danışmanlık ücreti veya onurlandırma bedeli almıştır. ML; Johnson & Johnson, Orion Pharma gibi firmalardan onurlandırma bedeli almıştır. MT çıkar çatışması beyan etmemiştir .
Veri Paylaşımı: İsveç verileri gizlilik düzenlemeleri nedeniyle kamuya açık hale getirilemez; ancak araştırma amaçlı yasal inceleme sonrası erişim sağlanabilir .
Teşekkür: Bu çalışma Sigrid Jusélius Vakfı, Jane ve Aatos Erkko Vakfı ve Finlandiya Sosyal İşler ve Sağlık Bakanlığı tarafından finanse edilmiştir.