تُرجمت هذه الصفحة تلقائيًا من اللغة التركية. اقرأ النص الأصلي

العلاقة بين استخدام ناهضات مستقبلات GLP-1 وتفاقم المرض النفسي لدى الأشخاص المصابين بالاكتئاب والقلق في السويد: دراسة أترابية وطنية

29 مارس 2026أحدث المقالات

المؤلفون: Heidi Taipale, Mark Taylor, Markku Lähteenvuo, Ellenor Mittendorfer-Rutz, Antti Tanskanen, Jari Tiihonen

الملخص

الخلفية: يرتفع لدى المصابين بداء السكري خطر الإصابة بالاكتئاب والقلق والانتحار. ناهضات مستقبلات GLP-1 مرخّصة لعلاج داء السكري والسمنة؛ إلا أن البيانات متباينة بشأن ما إذا كانت هذه الأدوية تخفف القلق والاكتئاب وإيذاء النفس أم تفاقمها. درسنا خطر تفاقم المرض النفسي لدى الأشخاص الذين شُخّصوا بالفعل بالاكتئاب أو القلق أو كليهما، ووُصفت لهم أدوية مضادة للسكري، بما فيها ناهضات مستقبلات GLP-1.

الطرق: شملت أتراب الدراسة، التي حُدّدت من السجلات الصحية الإلكترونية الوطنية السويدية، أشخاصًا مشخصين بالاكتئاب أو اضطراب القلق استخدموا أي دواء مضاد للسكري بين عامي 2009 و2022. للحد من العوامل المربكة، استُخدم في جميع المقارنات تصميم داخل الفرد (within-individual)، يقارن فترات استخدام الدواء بفترات عدم استخدامه لدى الفرد نفسه. كانت نقطة النهاية الأولية هي تفاقم المرض النفسي، وعُرّفت بوصفها حصيلة مركبة تشمل الدخول إلى المستشفى لأسباب نفسية، أو الحصول على إجازة مرضية لأكثر من 14 يومًا لأسباب نفسية، أو الدخول إلى المستشفى بسبب إيذاء النفس، أو الوفاة بالانتحار. أما نقاط النهاية الثانوية فكانت تفاقم الاكتئاب أو القلق، وتفاقم اضطراب استخدام المواد، وإيذاء النفس، وقد حُلّل كل منها على حدة. استُخدمت نماذج كوكس الطبقية داخل الفرد مع نسب المخاطر المعدّلة (aHR) وفواصل الثقة بنسبة 95%. أُشرك شخص لديه خبرة معيشة ذات صلة في تصميم الدراسة وكتابتها.

النتائج: شملت الأتراب 95.490 شخصًا بمتوسط عمر 50,6 سنة (الانحراف المعياري 12,3). استخدم 22.480 فردًا ناهضات مستقبلات GLP-1 خلال فترة المتابعة. بالمقارنة مع فترات عدم استخدام ناهضات مستقبلات GLP-1، ارتبط سيماجلوتيد (aHR 0,58 [فاصل الثقة 95%: 0,51–0,65]) وليراجلوتيد (0,82 [0,76–0,89]) بانخفاض خطر تفاقم المرض النفسي، بينما لم يُلاحظ هذا الارتباط مع إكسيناتيد (1,01 [0,69–1,46]) ودولاجلوتيد (1,01 [0,85–1,20]). ارتبط سيماجلوتيد بانخفاض خطر تفاقم الاكتئاب (0,56 [0,44–0,71])، وتفاقم القلق (0,62 [0,52–0,73])، وتفاقم اضطراب استخدام المواد (0,53 [0,35–0,80]). ارتبط ليراجلوتيد فقط بانخفاض خطر تفاقم الاكتئاب (0,74 [0,64–0,87]). ارتبطت ناهضات مستقبلات GLP-1، بوصفها مجموعة، بانخفاض خطر إيذاء النفس (0,56 [0,34–0,92]).

التفسير: قد يكون سيماجلوتيد، وليراجلوتيد بدرجة أقل، خيارين علاجيين مفيدين ذوي تأثير مزدوج للقلق والاكتئاب المصاحبين لداء السكري والسمنة. يلزم إجراء تجارب معشّاة مضبوطة لتقييم هذه النتائج.

التمويل: مؤسسة Sigrid Jusélius، ومؤسسة Jane وAatos Erkko، ووزارة الشؤون الاجتماعية والصحة الفنلندية.

المقدمة

ناهضات مستقبلات GLP-1 (المعروفة أيضًا بمحاكيات الإنكريتين) مرخّصة في العديد من البلدان لعلاج داء السكري والسمنة؛ وهي تحاكي هرمون GLP-1 الداخلي المنشأ من خلال تثبيط الغلوكاغون وتحفيز إفراز الإنسولين. كما تزيد ناهضات مستقبلات GLP-1 الشعور بالشبع أو تقلل الشعور بالجوع والرغبة الملحّة في تناول الطعام. يُقدّر أن أكثر من 15 مليون شخص (6%) في الولايات المتحدة وُصفت لهم ناهضات مستقبلات GLP-1 رسميًا، إلا أن العدد الفعلي قد يكون أعلى بسبب الحصول عليها عبر الإنترنت ومن خارج البلاد.

الأشخاص المصابون بداء السكري أكثر عرضة للإصابة بالاكتئاب والقلق مقارنة بعامة السكان، كما يرتفع لديهم خطر الوفاة بالانتحار. يبدو أن هناك علاقة دائرية بين اختلال التنظيم الأيضي، مثل داء السكري أو السمنة، وبين القلق والاكتئاب. كذلك يُعد الاكتئاب والقلق اليوم من الأسباب الرئيسية للإجازات المرضية المرتبطة بالصحة. أشارت الأبحاث الحديثة إلى أن ناهضات مستقبلات GLP-1 قد تكون لها فوائد عصبية نفسية على الوظائف المعرفية وإساءة استخدام المواد أو الإدمان عليها والمزاج.

سياق البحث

الأدلة السابقة لهذه الدراسة: الأشخاص المصابون بداء السكري أو السمنة أكثر عرضة للمعاناة من الاكتئاب والقلق مقارنة بعامة السكان. ليس واضحًا ما إذا كانت ناهضات مستقبلات GLP-1 تقلل هذا الخطر أم تزيده. كشف بحث منهجي في PubMed وGoogle Scholar باستخدام المصطلحات "GLP-1" و"GLP-1RA" و"الاكتئاب" و"القلق" و"الانتحار" عن ثماني مراجعات منهجية وأربعة تحليلات تلوية خلال الأشهر الاثني عشر الأخيرة. أُبلغ في دراسات اليقظة الدوائية والدراسات الرصدية عن نتائج نفسية ضارة مرتبطة بناهضات مستقبلات GLP-1، شملت الاكتئاب والقلق والأفكار الانتحارية، مما أثار مخاوف الهيئات التنظيمية. أسفرت الدراسات المنفردة عن نتائج متباينة؛ إلا أن أحدث المراجعات التحليلية التلوية الواسعة النطاق، التي تضمنت بيانات العلاج الوهمي، كانت أكثر طمأنة، إذ أشارت إلى عدم زيادة خطر الانتحار أو شدة الاكتئاب في جميع الدراسات التي تناولت ناهضات مستقبلات GLP-1.

القيمة المضافة لهذه الدراسة: هذه أول دراسة تُظهر أن احتمال تفاقم الاضطرابات النفسية أقل لدى الأشخاص الذين يستخدمون ناهضات مستقبلات GLP-1. على الرغم من أن بيانات حديثة أخرى وجدت ارتفاعًا في خطر القلق والاكتئاب والانتحار ضمن أتراب كبيرة، فقد تكون هذه النتائج المتعارضة ناجمة عن تحيز الاختيار (selection bias). لتجنب هذا التحيز، استخدمنا تصميمًا داخل الفرد، يكون فيه كل فرد شاهدًا لنفسه، ويُعد هذا التصميم وسيلة للحد من التأثيرات المربكة الناجمة عن الخصائص الفردية للمرضى. لوحظت فروق في الدخول إلى المستشفى والإجازات المرضية ونتائج الاكتئاب/القلق بحسب نوع ناهض مستقبلات GLP-1؛ مما يشير إلى أن هذا ليس تأثيرًا مشتركًا للفئة الدوائية (class effect). كان سيماجلوتيد الأكثر فعالية بين الأدوية المدروسة، يليه ليراجلوتيد.

دلالات مجمل الأدلة المتاحة: قد تمنع ناهضات مستقبلات GLP-1 تفاقم الاكتئاب والقلق. يلزم إجراء تجارب معشّاة مضبوطة لاختبار هذه الارتباطات ذات التأثير المزدوج.

الطرق

تصميم الدراسة والسكان المشمولون: باستخدام السجلات الصحية الإلكترونية الوطنية السويدية، رُبطت البيانات عبر أرقام تعريفية مجهّلة الهوية. يتسم النظام الصحي في السويد باللامركزية والتمويل الحكومي. استُخدم السجل الوطني للمرضى وسجل MiDAS، الذي يتضمن بيانات الإجازات المرضية، لتحديد المشاركين. شملت الأتراب أشخاصًا مشخصين بالاكتئاب (ICD-10 F32-F33) أو اضطراب القلق (F40-F43) بين عامي 2009-2022، واستخدموا أدوية مضادة للسكري غير الإنسولين. استُبعد الأشخاص المشخصون باضطرابات طيف الفصام أو الاضطراب ثنائي القطب، لكونهم يمثلون حالات سريرية أشد. انتهت المتابعة عند الوفاة، أو الهجرة، أو الإصابة بالفصام/الاضطراب ثنائي القطب، أو في 31 ديسمبر 2022.

التعرّضات: استُخدمت طريقة PRE2DUP لتحديد فترات استخدام الأدوية. كانت التعرّضات التي جرى تحليلها هي استخدام سيماجلوتيد وليراجلوتيد وإكسيناتيد ودولاجلوتيد. كما أُنشئت فئة جماعية تشمل جميع ناهضات مستقبلات GLP-1. اعتُمدت فترات عدم استخدام ناهضات مستقبلات GLP-1 مرجعًا للمقارنة. للضبط بحسب شدة داء السكري، قورنت ناهضات مستقبلات GLP-1 أيضًا بأدوية أخرى شائعة من الخط الثاني لعلاج السكري، مثل إمباجليفلوزين وداباجليفلوزين وسيتاجليبتين.

نقاط النهاية: نقطة النهاية الأولية (تفاقم المرض النفسي) هي حصيلة مركبة تشمل الدخول إلى المستشفى لأسباب نفسية، والإجازات المرضية النفسية التي تزيد مدتها على 14 يومًا، والدخول إلى المستشفى بسبب إيذاء النفس، والوفاة بالانتحار. حُدّدت نقاط النهاية الثانوية بأنها تفاقم اضطرابات القلق، وتفاقم الاكتئاب، وتفاقم اضطراب استخدام المواد.

التحليل الإحصائي: استُخدم تصميم داخل الفرد، يكون فيه كل فرد شاهدًا لنفسه. حُسبت المخاطر باستخدام نماذج انحدار كوكس. يستبعد هذا التصميم تلقائيًا تأثير الخصائص التي لا تتغير بمرور الزمن، مثل الجنس وشدة المرض عند خط الأساس. عُدّلت التحليلات بحسب المتغيرات المتغيرة بمرور الزمن، مثل استخدام الأدوية الأخرى المضادة للسكري، ومضادات الذهان، ومثبتات المزاج، والبنزوديازيبينات.

النتائج

تتألف الأتراب الكلية من 95.490 فردًا؛ ويبلغ متوسط العمر 50,6 سنة. شكّلت النساء 59,7% من الأتراب والرجال 40,3%. كان لدى 81,5% تشخيص باضطراب القلق، ولدى 54,9% تشخيص بالاكتئاب. بلغ متوسط مدة المتابعة 5,2 سنة.

النتائج الرئيسية:

ارتبط استخدام سيماجلوتيد (aHR 0,58 [فاصل الثقة 95%: 0,51–0,65]) واستخدام ليراجلوتيد (0,82 [0,76–0,89]) بانخفاض خطر تفاقم المرض النفسي مقارنة بفترات عدم الاستخدام.
لم يُلاحظ هذا الارتباط مع إكسيناتيد (1,01) أو دولاجلوتيد (1,01).
ارتبط سيماجلوتيد بخطر أقل (aHR 0,67) عند مقارنته مباشرة بناهضات مستقبلات GLP-1 الأخرى.
في التحليل بحسب الجنس، لوحظ انخفاض الخطر مع ليراجلوتيد لدى النساء فقط (0,78)، ولم يُلاحظ لدى الرجال (0,95).

النتائج الثانوية والنتائج الأخرى:

وُجد ارتباط بين سيماجلوتيد وكل من تفاقم الاكتئاب (0,56) وتفاقم القلق (0,62).
ارتبط ليراجلوتيد فقط بتفاقم الاكتئاب (0,74).
ارتبط استخدام سيماجلوتيد بانخفاض خطر تفاقم اضطراب استخدام المواد (0,53).
ارتبطت ناهضات مستقبلات GLP-1 على مستوى المجموعة بانخفاض خطر إيذاء النفس (0,56).
شكّلت الوفيات بالانتحار (171 وفاة إجمالًا) نسبة 0,2% فقط من نقطة النهاية الرئيسية.
بالمقارنة مع إمباجليفلوزين، ارتبط سيماجلوتيد بخطر أقل (0,73)، بينما ارتبط داباجليفلوزين (1,24) وسيتاجليبتين (1,49) بخطر أعلى.

المناقشة

وُجد أن سيماجلوتيد، وليراجلوتيد بدرجة أقل، خفّضا خطر تفاقم المرض النفسي بدرجة ذات دلالة إحصائية. كذلك حقق سيماجلوتيد وليراجلوتيد نتائج أفضل عند مقارنتهما بأدوية الخط الثاني الأخرى المضادة للسكري. عمومًا، ارتبط استخدام GLP-1 بانخفاض خطر إيذاء النفس واضطراب استخدام المواد.

يبدو أن هذا الارتباط ليس "تأثيرًا مشتركًا للفئة الدوائية"، إذ لم تُرصد تأثيرات مماثلة مع إكسيناتيد أو دولاجلوتيد. يتسق تفوّق سيماجلوتيد على الأدوية الأخرى مع تحقيقه فقدانًا أكبر للوزن وضبطًا أفضل لسكر الدم. لكن دراستنا لا تقدم دليلًا على أن فقدان الوزن يحسّن الصحة النفسية مباشرة؛ ومن المرجّح أن تكون هذه العلاقة معقدة.

الآليات: هناك أساس نظري يشير إلى أن ناهضات مستقبلات GLP-1 قد تحسّن أعراض القلق والاكتئاب عبر المسارات السيروتونينية والدوبامينية في الجهاز الحوفي المتوسط والقشرة الجبهية. قد يقلل هرمون GLP-1 الالتهاب العصبي من خلال خفض الإجهاد التأكسدي. أظهرت الدراسات الحيوانية خصائص واقية للأعصاب ومغذّية لها؛ وقد يؤدي إلى التعبير عن جينات مرتبطة ببقاء العصبونات وتجددها.

القيود: لا يمكن تعميم النتائج إلا على الأنظمة التي تكون فيها الرعاية الصحية مجانية، كما في السويد. لا يمكن إثبات السببية في دراسة رصدية. لا تتوافر في السجلات الوطنية بيانات فردية، مثل شدة الأعراض أو تغير الوزن أو مؤشر كتلة الجسم (BMI). القوة الإحصائية منخفضة لبعض الأدوية. يبقى الإرباك المتبقي (residual confounding) احتمالًا قائمًا دائمًا.

الخلاصة: باستخدام بيانات رصدية وطنية امتدت 14 عامًا، أظهرنا أن سيماجلوتيد وليراجلوتيد يرتبطان بانخفاض ذي دلالة إحصائية في خطر تفاقم المرض النفسي. تشير نتائجنا إلى أهمية إجراء تجربة معشّاة مضبوطة بشأن استخدام ناهضات مستقبلات GLP-1 لدى المصابين بداء السكري والاكتئاب/القلق.

المعلومات الإدارية

المساهمون: فكرة الدراسة: ML وHT وJT؛ التصميم التحليلي: HT وAT؛ تحليل البيانات: HT وAT؛ كتابة المسودة: MT وHT .

تضارب المصالح: شارك HT وEM-R وJT في منح بحثية قدّمتها Janssen إلى مؤسساتهم. تلقّى HT أتعابًا استشارية أو مكافآت من شركات مثل Gedeon Richter وLundbeck وOtsuka. وتلقّى ML مكافآت من شركات مثل Johnson & Johnson وOrion Pharma. لم يُصرّح MT بأي تضارب في المصالح .

مشاركة البيانات: لا يمكن إتاحة البيانات السويدية للعموم بسبب لوائح الخصوصية؛ لكن يمكن إتاحة الوصول إليها لأغراض بحثية بعد مراجعة قانونية .

شكر وتقدير: مُوّلت هذه الدراسة من مؤسسة Sigrid Jusélius، ومؤسسة Jane وAatos Erkko، ووزارة الشؤون الاجتماعية والصحة الفنلندية.

Depresyon hakkında genel bilgi: Depresyon

← السابق

لماذا يلتئم الجرح الجسدي في غضون أسابيع، بينما يستمر الجرح الذي تُحدثه «كلمة» في النزف لسنوات؟

ما تأثيرات الزعفران أثناء الحمل؟