瑞典抑郁和焦虑人群中GLP-1受体激动剂使用与精神疾病恶化的关联：一项全国性队列研究
作者： Heidi Taipale, Mark Taylor, Markku Lähteenvuo, Ellenor Mittendorfer-Rutz, Antti Tanskanen, Jari Tiihonen
摘要
背景： 糖尿病患者发生抑郁、焦虑及自杀的风险较高。 GLP-1受体激动剂已获批用于治疗糖尿病和肥胖症；然而，关于这些药物是减轻还是加重焦虑、抑郁及自伤，现有数据并不一致。 我们研究了已被诊断为抑郁、焦虑或两者兼有，并获处方使用包括GLP-1受体激动剂在内的抗糖尿病药物的人群，其精神疾病恶化的风险。
方法： 通过瑞典全国电子健康记录确定的研究队列纳入了2009年至2022年间使用过任何抗糖尿病药物、且被诊断为抑郁或焦虑障碍的个体。 为减少混杂因素的影响，所有比较均采用个体内（within-individual）设计，即比较同一个体使用药物与未使用药物的时期。 主要终点为精神疾病恶化，定义为精神科住院、因精神科原因休病假超过14天、因自伤住院或自杀死亡的复合终点。 次要终点包括分别分析的抑郁或焦虑恶化、物质使用障碍恶化及自伤。 采用个体内分层Cox模型，报告调整后风险比（aHR）及95%置信区间。 一名具有相关亲身经历的人士参与了研究设计和撰写过程。
结果： 队列纳入95,490人，平均年龄为50.6岁（标准差12.3）。 随访期间，22,480人使用过GLP-1受体激动剂。 与未使用GLP-1受体激动剂的时期相比，司美格鲁肽（aHR 0.58［95%置信区间0.51–0.65］）和利拉鲁肽（0.82［0.76–0.89］）与较低的精神疾病恶化风险相关，而艾塞那肽（1.01［0.69–1.46］）和度拉糖肽（1.01［0.85–1.20］）则未显示此关联。 司美格鲁肽与抑郁恶化（0.56［0.44–0.71］）、焦虑恶化（0.62［0.52–0.73］）及物质使用障碍恶化（0.53［0.35–0.80］）的风险降低相关。 利拉鲁肽仅与较低的抑郁恶化风险相关（0.74［0.64–0.87］）。 将GLP-1受体激动剂作为一组进行分析时，其使用与自伤风险降低相关（0.56［0.34–0.92］）。
解读： 对于伴随糖尿病和肥胖症出现的焦虑与抑郁，司美格鲁肽以及在较小程度上的利拉鲁肽，可能是具有双重作用的有益治疗选择。 需要开展随机对照试验来评估这些发现。
资助： Sigrid Jusélius基金会、Jane和Aatos Erkko基金会及芬兰社会事务与卫生部。
引言
GLP-1受体激动剂（亦称肠促胰素模拟物）已在许多国家获批用于治疗糖尿病和肥胖症；它们通过抑制胰高血糖素并刺激胰岛素分泌，模拟内源性GLP-1激素的作用。 GLP-1受体激动剂还可增加饱腹感，或减少饥饿感和食物渴求。 据估计，美国已有超过1,500万人（6%）通过正规处方获得GLP-1受体激动剂，但考虑到网络和海外购药，实际人数可能更高。
与一般人群相比，糖尿病患者更容易出现抑郁和焦虑，自杀死亡风险也更高。 糖尿病或肥胖症等代谢失调与焦虑、抑郁之间似乎存在循环性关联。 此外，抑郁和焦虑目前是因健康问题休病假的主要原因之一。 近期研究提示，GLP-1受体激动剂可能在认知、物质滥用或成瘾以及心境方面具有神经精神益处。
研究背景
本研究之前的证据： 与一般人群相比，糖尿病或肥胖症患者更容易受到抑郁和焦虑的困扰。 GLP-1受体激动剂究竟降低还是增加这一风险，目前尚不明确。 在PubMed和Google Scholar中使用“GLP-1”“GLP-1RA”“抑郁”“焦虑”和“自杀”等词进行系统检索，发现过去12个月内发表了八篇系统综述和四篇荟萃分析。 药物警戒和观察性研究报告了与GLP-1受体激动剂相关的精神科不良结局，包括抑郁、焦虑和自杀意念，引发了监管机构的担忧。 各项研究的结果并不一致；不过，最新纳入安慰剂数据的大型荟萃分析综述指出，在所有GLP-1受体激动剂研究中，均未发现自杀风险或抑郁严重程度增加，因此结果更令人安心。
本研究的新增价值： 这是首项表明GLP-1受体激动剂使用者精神障碍恶化可能性较低的研究。 尽管其他近期数据在一个大型队列中发现焦虑、抑郁和自杀风险增加，但这些相互矛盾的发现可能源于选择偏倚（selection bias）。 为避免这种偏倚，我们采用了个体内设计，让每个人充当自身对照；这种设计被认为可以减少患者个体特征所造成的混杂影响。 不同类型的GLP-1受体激动剂在住院、病假及抑郁/焦虑结局方面存在差异，提示这并非一种类效应（class effect）。 在所研究的药物中，司美格鲁肽效果最为明显，其次是利拉鲁肽。
现有全部证据的启示： GLP-1受体激动剂可能预防抑郁和焦虑恶化。 需要开展随机对照试验，以检验这些双重作用的关联。
方法
研究设计与人群： 使用瑞典全国电子健康记录，通过匿名化身份编号进行数据关联。 瑞典的医疗卫生体系采用分权管理，由政府提供资金。 利用全国患者登记系统和包含病假数据的MiDAS登记系统确定研究参与者。 队列纳入了2009—2022年间被诊断为抑郁（ICD-10 F32-F33）或焦虑障碍（F40-F43），并使用非胰岛素类抗糖尿病药物的个体。 由于精神分裂症谱系障碍或双相障碍代表更严重的临床状况，被诊断为这些障碍的个体被排除在外。 随访于死亡、移居国外、发生精神分裂症/双相障碍或2022年12月31日时结束。
暴露： 使用PRE2DUP方法构建药物使用时期。 分析的暴露包括司美格鲁肽、利拉鲁肽、艾塞那肽和度拉糖肽的使用。 还设置了一个包含所有GLP-1受体激动剂的总体类别。 以未使用GLP-1受体激动剂的时期作为比较的参照。 为控制糖尿病严重程度的影响，还将GLP-1受体激动剂与恩格列净、达格列净和西格列汀等其他常用二线抗糖尿病药物进行了比较。
终点： 主要终点（精神疾病恶化）为精神科住院、超过14天的精神科病假、因自伤住院及自杀死亡的复合终点。 次要终点设定为焦虑障碍恶化、抑郁恶化及物质使用障碍恶化。
统计分析： 采用每个个体充当自身对照的个体内设计。 使用Cox回归模型计算风险。 这种设计可自动排除性别、基线疾病严重程度等不随时间变化的特征所造成的影响。 分析对随时间变化的变量进行了调整，包括其他抗糖尿病药物、抗精神病药物、心境稳定剂及苯二氮䓬类药物的使用。
结果
整个队列由95,490人组成，平均年龄为50.6岁。 队列中59.7%为女性，40.3%为男性。 81.5%被诊断为焦虑障碍，54.9%被诊断为抑郁。 平均随访时间为5.2年。
主要结果：
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与未使用药物的时期相比，司美格鲁肽（aHR 0.58［95%置信区间0.51–0.65］）和利拉鲁肽（0.82［0.76–0.89］）的使用与精神疾病恶化风险降低相关。
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艾塞那肽（1.01）和度拉糖肽（1.01）未观察到这种关联。
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与其他GLP-1受体激动剂直接比较时，司美格鲁肽与较低风险相关（aHR 0.67）。
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按性别分析时，利拉鲁肽相关的风险降低仅见于女性（0.78），未见于男性（0.95）。
次要及其他结果：
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司美格鲁肽与抑郁恶化（0.56）和焦虑恶化（0.62）均存在关联。
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利拉鲁肽仅与抑郁恶化（0.74）存在关联。
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司美格鲁肽的使用与物质使用障碍恶化风险降低相关（0.53）。
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将GLP-1受体激动剂作为一组分析时，其使用与自伤风险降低相关（0.56）。
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自杀死亡（共171例）仅占主要终点事件的0.2%。
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与恩格列净相比，司美格鲁肽与较低风险相关（0.73）；达格列净（1.24）和西格列汀（1.49）则与较高风险相关。
讨论
研究发现，司美格鲁肽以及在较小程度上的利拉鲁肽可显著降低精神疾病恶化风险。 与其他二线抗糖尿病药物相比，司美格鲁肽和利拉鲁肽也显示出更好的结果。 总体而言，GLP-1药物的使用与自伤及物质使用障碍风险降低相关。
这种关联似乎并非“类效应”，因为艾塞那肽或度拉糖肽未显示类似作用。 司美格鲁肽优于其他药物的结果，与其能实现更大幅度的体重减轻和更好的血糖控制相一致。 然而，我们的研究并未提供体重减轻可直接改善心理健康的证据；这种关系可能较为复杂。
机制： GLP-1受体激动剂可能通过中脑边缘系统和额叶皮质的5-羟色胺能及多巴胺能通路改善焦虑和抑郁症状，这一观点具有一定理论依据。 GLP-1激素可能通过减轻氧化应激来降低神经炎症。 动物研究显示其具有神经保护和神经营养特性，可能诱导涉及神经元存活与再生的基因表达。
局限性： 结果仅可推广至类似瑞典这样提供免费医疗服务的体系。 观察性研究无法确定因果关系。 全国登记系统中缺乏症状严重程度、体重变化或体质指数（BMI）等个体数据。 部分药物分析的统计效能较低。 始终无法排除残余混杂因素的可能性。
结论： 利用14年的全国性观察数据，我们表明司美格鲁肽和利拉鲁肽与精神疾病恶化风险显著降低相关。 我们的发现提示，在患有糖尿病并伴抑郁/焦虑的人群中，开展有关GLP-1受体激动剂使用的随机对照试验具有价值。
管理信息
作者贡献： 研究构思：ML、HT和JT；分析设计：HT和AT；数据分析：HT和AT； 初稿撰写：MT和HT 。
利益冲突： HT、EM-R和JT参与了由Janssen向其所在机构提供研究资助的项目。HT曾从Gedeon Richter、Lundbeck和Otsuka等公司获得咨询费或酬金。ML曾从Johnson & Johnson、Orion Pharma等公司获得酬金。 MT声明无利益冲突 。
数据共享： 受隐私法规限制，瑞典数据无法公开；但经过法律审查后，可为研究目的提供访问权限 。
致谢： 本研究由Sigrid Jusélius基金会、Jane和Aatos Erkko基金会及芬兰社会事务与卫生部资助。
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