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SO344

कीटोजेनिक आहार आंतों की माइक्रोबायोटा से उत्पन्न पित्त अम्ल के FXR सिग्नलिंग मार्ग के माध्यम से अवसाद-सदृश व्यवहारों में सुधार करता है

KETOGENIC DIET AMELIORATES DEPRESSION-LIKE BEHAVIORS VIA GUT MICROBIOTA–DERIVED BILE ACID–FXR SIGNALING

कीटोजेनिक आहार Lachnospiraceae bacterium की प्रचुरता बढ़ाकर और प्रणालीगत बीटा-म्यूरिकोलिक अम्ल को घटाकर बेसोलैटरल अमिगडाला के GABAर्जिक न्यूरॉनों में FXR सिग्नलिंग को अवरोध से मुक्त करता है तथा चूहों के मॉडलों में अवसाद-सदृश व्यवहारों में सुधार करता है।

इस अध्ययन का उद्देश्य कीटोजेनिक आहार (ketogenic diet, KD) के अवसादरोधी प्रभाव के आधारभूत माइक्रोबायोटा–चयापचय–तंत्रिका मार्ग की पहचान करना है, विशेष रूप से कुछ पित्त अम्लों और केंद्रीय तंत्रिका तंत्र के लक्ष्यों पर ध्यान केंद्रित करते हुए। पद्धति के अंतर्गत चूहों में दीर्घकालिक गतिरोध तनाव (chronic restraint stress, CRS) और दीर्घकालिक सामाजिक पराजय तनाव (chronic social defeat stress, CSDS) पर आधारित अवसाद मॉडल इस्तेमाल किए गए; नियंत्रण आहार में 10% वसा, 80% कार्बोहाइड्रेट और 10% प्रोटीन, जबकि कीटोजेनिक आहार में 90% वसा, 0% कार्बोहाइड्रेट और 10% प्रोटीन रखा गया। मेटाजीनोमिक्स, मल माइक्रोबायोटा प्रत्यारोपण (fecal microbiota transplantation, FMT), लक्षित मेटाबोलोमिक्स, एकल-केंद्रक RNA अनुक्रमण (snRNA-seq), केमोजेनेटिक्स और बेसोलैटरल अमिगडाला (basolateral amygdala, BLA) में संपूर्ण-कोशिका पैच-क्लैम्प रिकॉर्डिंग की गई। व्यवहार संबंधी परीक्षणों में कीटोजेनिक आहार ने तनावजनित अवसाद-सदृश फीनोटाइप को उलट दिया; खुले मैदान परीक्षण (OFT) में समूहों के बीच अंतर सांख्यिकीय रूप से महत्वपूर्ण नहीं था, जबकि पूंछ से लटकाने के परीक्षण (TST), बाध्य तैराकी परीक्षण (FST) और सुक्रोज वरीयता परीक्षण (SPT) में महत्वपूर्ण सुधार पाया गया। FMT से यह प्रमाणित हुआ कि यह प्रभाव पूरी तरह आंतों की माइक्रोबायोटा पर निर्भर था। चयापचय के स्तर पर कीटोजेनिक आहार ने Lachnospiraceae bacterium की प्रचुरता बढ़ाई (सापेक्ष प्रचुरता CON+CD समूह में 13.34%, CRS+CD समूह में 5.73% और CRS+KD समूह में 18.21% थी) और इस प्रजाति ने प्रणालीगत बीटा-म्यूरिकोलिक अम्ल (betaMCA) का स्तर घटाया; प्रणालीगत रूप से betaMCA देने पर कीटोजेनिक आहार का लाभ पूरी तरह समाप्त हो गया। क्रियाविधि के स्तर पर betaMCA, BLA के GABAर्जिक न्यूरॉनों में विशिष्ट रूप से अभिव्यक्त होने वाले फार्नेसॉइड X रिसेप्टर (farnesoid X receptor, FXR) का प्रतिपक्षी है; दीर्घकालिक तनाव ने BLA में FXR की अभिव्यक्ति घटाई, जबकि कीटोजेनिक आहार ने इसे बहाल किया। BLA के GABAर्जिक न्यूरॉनों में FXR की अभिव्यक्ति को निष्क्रिय करने से अवसाद-सदृश फीनोटाइप अधिक गंभीर हुआ, जबकि इसकी अतिअभिव्यक्ति से उसमें कमी आई। इलेक्ट्रोफिजियोलॉजिकल स्तर पर कीटोजेनिक आहार ने FXR पर निर्भर तरीके से BLA के GABAर्जिक न्यूरॉनों की अंतर्निहित उत्तेजनीयता और सिनैप्टिक संचरण के संतुलन को बहाल किया। निष्कर्षतः, ये परिणाम संकेत देते हैं कि माइक्रोबायोटा–पित्त अम्ल–मस्तिष्क अक्ष को लक्षित करना अवसाद के लिए एक नई उपचार रणनीति हो सकती है; चूंकि यह अध्ययन पूर्व-नैदानिक है, इसलिए इसके निष्कर्ष सीधे मनुष्यों पर लागू नहीं किए जा सकते।

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