# Asociación entre el uso de agonistas del receptor de GLP-1 y el empeoramiento de la enfermedad mental en personas con depresión y ansiedad en Suecia: un estudio de cohorte nacional

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# Asociación entre el uso de agonistas del receptor de GLP-1 y el empeoramiento de la enfermedad mental en personas con depresión y ansiedad en Suecia: un estudio de cohorte nacional

29 de marzo de 2026Artículos recientes

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Asociación entre el uso de agonistas del receptor de GLP-1 y el empeoramiento de la enfermedad mental en personas con depresión y ansiedad en Suecia: un estudio de cohorte nacional

**Autores:** Heidi Taipale, Mark Taylor, Markku Lähteenvuo, Ellenor Mittendorfer-Rutz, Antti Tanskanen, Jari Tiihonen

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Resumen

**Antecedentes:** Las personas con diabetes presentan un riesgo elevado de desarrollar depresión y ansiedad, así como de suicidio. Los agonistas del receptor de GLP-1 están autorizados para el tratamiento de la diabetes y la obesidad; sin embargo, los datos sobre si estos medicamentos alivian o empeoran la ansiedad, la depresión y las autolesiones son contradictorios. Investigamos el riesgo de empeoramiento de la enfermedad mental en personas con un diagnóstico previo de depresión, ansiedad o ambas a quienes se habían prescrito antidiabéticos, incluidos agonistas del receptor de GLP-1.

**Métodos:** La cohorte del estudio, identificada a partir de los registros sanitarios electrónicos nacionales de Suecia, incluyó a personas con diagnóstico de depresión o trastorno de ansiedad que utilizaron algún antidiabético entre 2009 y 2022. Para reducir los factores de confusión, en todas las comparaciones se utilizó un diseño intraindividual (within-individual), que comparaba los períodos de uso del medicamento con los períodos sin uso en la misma persona. El criterio de valoración principal fue el empeoramiento de la enfermedad mental, definido como un criterio compuesto por hospitalización psiquiátrica, baja laboral de más de 14 días por motivos psiquiátricos, hospitalización por autolesiones o muerte por suicidio. Los criterios de valoración secundarios fueron el empeoramiento de la depresión o la ansiedad, el empeoramiento del trastorno por consumo de sustancias y las autolesiones, analizados por separado. Se utilizaron modelos de Cox estratificados intraindividuales con razones de riesgos instantáneos ajustadas (aHR) e IC del 95 %. En el proceso de diseño y redacción del estudio participó una persona con experiencia vivida pertinente.

**Resultados:** La cohorte incluyó a 95.490 personas con una edad media de 50,6 años (DE 12,3). Durante el seguimiento, 22.480 personas utilizaron agonistas del receptor de GLP-1. En comparación con los períodos sin uso de agonistas del receptor de GLP-1, la semaglutida (aHR 0,58 [IC del 95 % 0,51–0,65]) y la liraglutida (0,82 [0,76–0,89]) se asociaron con un menor riesgo de empeoramiento de la enfermedad mental, mientras que la exenatida (1,01 [0,69–1,46]) y la dulaglutida (1,01 [0,85–1,20]) no mostraron esta asociación. La semaglutida se asoció con una reducción del riesgo de empeoramiento de la depresión (0,56 [0,44–0,71]), de la ansiedad (0,62 [0,52–0,73]) y del trastorno por consumo de sustancias (0,53 [0,35–0,80]). La liraglutida se asoció únicamente con un menor riesgo de empeoramiento de la depresión (0,74 [0,64–0,87]). Como grupo, los agonistas del receptor de GLP-1 se asociaron con una reducción del riesgo de autolesiones (0,56 [0,34–0,92]).

**Interpretación:** La semaglutida y, en menor medida, la liraglutida podrían ser opciones terapéuticas beneficiosas y de doble acción para la ansiedad y la depresión que coexisten con la diabetes y la obesidad. Se necesitan ensayos controlados aleatorizados que evalúen estos hallazgos.

**Financiación:** Fundación Sigrid Jusélius, Fundación Jane y Aatos Erkko y Ministerio de Asuntos Sociales y Salud de Finlandia.

Introducción

Los agonistas del receptor de GLP-1 (también conocidos como miméticos de las incretinas) están autorizados en muchos países para el tratamiento de la diabetes y la obesidad; imitan a la hormona endógena GLP-1 al inhibir el glucagón y estimular la secreción de insulina. Los agonistas del receptor de GLP-1 también aumentan la sensación de saciedad o reducen el hambre y los antojos. Se estima que a más de 15 millones de personas (6 %) en Estados Unidos se les ha prescrito oficialmente un agonista del receptor de GLP-1, aunque la cifra real podría ser mayor debido al suministro por internet y desde el extranjero.

Las personas con diabetes tienen más probabilidades de desarrollar depresión y ansiedad que la población general y presentan un mayor riesgo de muerte por suicidio. Parece existir una relación cíclica entre la desregulación metabólica, como la diabetes o la obesidad, y la ansiedad y la depresión. Además, la depresión y la ansiedad se encuentran actualmente entre las principales causas de baja laboral por enfermedad. Investigaciones recientes han sugerido que los agonistas del receptor de GLP-1 podrían tener beneficios neuropsiquiátricos sobre la cognición, el abuso o la dependencia de sustancias y el estado de ánimo.

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Contexto de la investigación

**Evidencia previa a este estudio:** Las personas con diabetes u obesidad tienen más probabilidades de padecer depresión y ansiedad que la población general. No está claro si los agonistas del receptor de GLP-1 reducen o aumentan este riesgo. Una búsqueda sistemática en PubMed y Google Scholar con los términos "GLP-1", "GLP-1RA", "depresión", "ansiedad" y "suicidio" identificó ocho revisiones sistemáticas y cuatro metaanálisis en los últimos 12 meses. En los estudios de farmacovigilancia y observacionales se han señalado la depresión, la ansiedad y la ideación suicida como desenlaces psiquiátricos adversos asociados a los agonistas del receptor de GLP-1, lo que ha suscitado preocupación entre los organismos reguladores. Los estudios individuales han arrojado resultados contradictorios; sin embargo, las revisiones metaanalíticas amplias más recientes que incluyen datos de placebo han sido más tranquilizadoras, al señalar que no hubo un aumento del riesgo de suicidio ni de la gravedad de la depresión en el conjunto de los estudios con agonistas del receptor de GLP-1.

**Valor añadido de este estudio:** Este es el primer estudio que muestra una menor probabilidad de empeoramiento de los trastornos mentales en las personas que utilizan agonistas del receptor de GLP-1. Aunque otros datos recientes han encontrado un mayor riesgo de ansiedad, depresión y suicidio en una gran cohorte, estos hallazgos contradictorios podrían deberse al sesgo de selección (selection bias). Para evitar este sesgo, utilizamos un diseño intraindividual en el que cada persona actúa como su propio control y que se considera que reduce los efectos de confusión derivados de las características individuales de los pacientes. Se observaron diferencias en las hospitalizaciones, las bajas laborales y los desenlaces de depresión/ansiedad según el tipo de agonista del receptor de GLP-1, lo que sugiere que no se trata de un efecto de clase (class effect). La semaglutida fue la más eficaz entre las sustancias estudiadas, seguida de la liraglutida.

**Implicaciones de toda la evidencia disponible:** Los agonistas del receptor de GLP-1 podrían prevenir el empeoramiento de la depresión y la ansiedad. Se necesitan ensayos controlados aleatorizados que pongan a prueba estas asociaciones de doble efecto.

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Métodos

**Diseño del estudio y población:** Se utilizaron los registros sanitarios electrónicos nacionales de Suecia y se vincularon los datos mediante números de identificación anonimizados. El sistema sanitario sueco está descentralizado y financiado por el Estado. Para identificar a los participantes se utilizaron el Registro Nacional de Pacientes y el registro MiDAS, que contiene datos sobre bajas laborales por enfermedad. La cohorte incluyó a personas con diagnóstico de depresión (CIE-10 F32-F33) o trastorno de ansiedad (F40-F43) que utilizaron antidiabéticos no insulínicos entre 2009 y 2022. Se excluyó a las personas con diagnóstico de trastornos del espectro de la esquizofrenia o trastorno bipolar por representar cuadros clínicos más graves. El seguimiento finalizó con la muerte, la emigración, la aparición de esquizofrenia/trastorno bipolar o el 31 de diciembre de 2022.

**Exposiciones:** Se utilizó el método PRE2DUP para establecer los períodos de uso de los medicamentos. Las exposiciones analizadas fueron el uso de semaglutida, liraglutida, exenatida y dulaglutida. También se creó una categoría agrupada que incluía todos los agonistas del receptor de GLP-1. Se tomaron como referencia para la comparación los períodos sin uso de agonistas del receptor de GLP-1. Para controlar la gravedad de la diabetes, también se compararon los agonistas del receptor de GLP-1 con otros antidiabéticos de segunda línea de uso habitual, como empagliflozina, dapagliflozina y sitagliptina.

**Criterios de valoración:** El criterio de valoración principal (empeoramiento de la enfermedad mental) fue un criterio compuesto por hospitalizaciones psiquiátricas, bajas laborales de más de 14 días por enfermedad psiquiátrica, hospitalización por autolesiones y muerte por suicidio. Los criterios de valoración secundarios se definieron como empeoramiento de los trastornos de ansiedad, de la depresión y del trastorno por consumo de sustancias.

**Análisis estadístico:** Se utilizó un diseño intraindividual en el que cada persona actuaba como su propio control. Los riesgos se calcularon mediante modelos de regresión de Cox. Este diseño excluye automáticamente el efecto de características que no varían con el tiempo, como el sexo y la gravedad inicial de la enfermedad. Los análisis se ajustaron por variables que cambian con el tiempo, como el uso de otros antidiabéticos, antipsicóticos, estabilizadores del estado de ánimo y benzodiacepinas.

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Resultados

La cohorte total consta de 95.490 personas, con una edad media de 50,6 años. El 59,7 % de la cohorte son mujeres y el 40,3 % son hombres. El 81,5 % tiene un diagnóstico de trastorno de ansiedad y el 54,9 %, de depresión. El seguimiento medio es de 5,2 años.

**Resultados principales:**

- El uso de semaglutida (aHR 0,58 [IC del 95 % 0,51–0,65]) y de liraglutida (0,82 [0,76–0,89]) se asocia con una reducción del riesgo de empeoramiento de la enfermedad mental en comparación con los períodos sin uso.
- No se observó esta asociación para la exenatida (1,01) ni para la dulaglutida (1,01).
- La semaglutida se asoció con un menor riesgo (aHR 0,67) al compararla directamente con otros agonistas del receptor de GLP-1.
- En el análisis por sexo, la reducción del riesgo con liraglutida se observó únicamente en las mujeres (0,78), pero no en los hombres (0,95).

**Resultados secundarios y otros resultados:**

- Se encontró una asociación de la semaglutida tanto con el empeoramiento de la depresión (0,56) como con el empeoramiento de la ansiedad (0,62).
- La liraglutida se asocia únicamente con el empeoramiento de la depresión (0,74).
- El uso de semaglutida se asoció con una reducción del riesgo de empeoramiento del trastorno por consumo de sustancias (0,53).
- Los agonistas del receptor de GLP-1, como grupo, se asocian con una reducción del riesgo de autolesiones (0,56).
- Las muertes por suicidio (171 muertes en total) contribuyeron únicamente en un 0,2 % al criterio de valoración principal.
- En comparación con la empagliflozina, la semaglutida se asoció con un menor riesgo (0,73), mientras que la dapagliflozina (1,24) y la sitagliptina (1,49) se asociaron con un mayor riesgo.

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Discusión

Se encontró que la semaglutida y, en menor medida, la liraglutida redujeron significativamente el riesgo de empeoramiento de la enfermedad mental. La semaglutida y la liraglutida también ofrecieron mejores resultados al compararlas con otros antidiabéticos de segunda línea. En general, el uso de GLP-1 se asoció con una reducción del riesgo de autolesiones y de trastorno por consumo de sustancias.

Esta asociación no parece ser un "efecto de clase", ya que no se detectaron efectos similares con la exenatida ni con la dulaglutida. La superioridad de la semaglutida frente a las demás es coherente con su capacidad de producir una mayor pérdida de peso y un mejor control glucémico. Sin embargo, nuestro estudio no aporta pruebas de que la pérdida de peso mejore directamente la salud mental; probablemente esta relación sea compleja.

**Mecanismos:** Existe una base teórica para que los agonistas del receptor de GLP-1 puedan mejorar los síntomas de ansiedad y depresión a través de las vías serotoninérgicas y dopaminérgicas mesolímbicas y frontocorticales. La hormona GLP-1 podría disminuir la neuroinflamación al reducir el estrés oxidativo. En estudios con animales se han demostrado propiedades neuroprotectoras y neurotróficas; puede inducir la expresión de genes implicados en la supervivencia y la regeneración neuronal.

**Limitaciones:** Los resultados solo pueden generalizarse a sistemas como el sueco, en los que los servicios sanitarios son gratuitos. No se puede atribuir causalidad en un estudio observacional. Los registros nacionales no disponen de datos individuales como la gravedad de los síntomas, los cambios de peso o el IMC. La potencia estadística es baja para algunos medicamentos. Los factores de confusión (confusión residual) siempre son una posibilidad.

**Conclusión:** Utilizando datos observacionales nacionales de 14 años, demostramos que la semaglutida y la liraglutida se asocian con una reducción significativa del riesgo de empeoramiento de la enfermedad mental. Nuestros hallazgos indican que sería valioso realizar un ensayo controlado aleatorizado sobre el uso de agonistas del receptor de GLP-1 en personas con diabetes y depresión/ansiedad.

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### Información administrativa

**Contribuciones:** Concepción del estudio: ML, HT y JT; Diseño analítico: HT y AT; Análisis de datos: HT y AT; Redacción del borrador: MT y HT .

**Conflictos de intereses:** HT, EM-R y JT han participado en subvenciones de investigación concedidas por Janssen a sus instituciones. HT ha recibido honorarios por consultoría u otras actividades de empresas como Gedeon Richter, Lundbeck y Otsuka. ML ha recibido honorarios de empresas como Johnson & Johnson y Orion Pharma. MT no ha declarado conflictos de intereses .

**Disponibilidad de los datos:** Los datos suecos no pueden hacerse públicos debido a la normativa de confidencialidad; no obstante, se puede facilitar el acceso con fines de investigación tras una revisión legal .

**Agradecimientos:** Este estudio fue financiado por la Fundación Sigrid Jusélius, la Fundación Jane y Aatos Erkko y el Ministerio de Asuntos Sociales y Salud de Finlandia.

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